近視已成為全球最嚴重的公共健康問題之一。近年來，隨著社會生活和環境因素的顯著變化，我國的近視和高度近視患病率均不斷攀升，且呈現低齡化、重度化趨勢。為進一步規范和指導該領域新藥科學研發和評價，我中心起草了《控制近視進展藥物臨床研究技術指導原則》的征求意見稿，現向社會各界公開征求意見。

社會各界如有意見，請于2020年9月23日17：00前通過電子郵箱反饋。

聯系人：謝松梅 趙聰

郵箱：xiesm@cde.org.cn，zhaoc@cde.org.cn

國家藥品監督管理局藥品審評中心

2020年8月24日

2020年8月

一、概述

（一）背景

近視是全球最嚴重的公共衛生問題之一。2010年，全球近視患病人群達到18.39億，占總世界人口的27%，高度近視人群1.70億，占2.8%，特別是東亞地區，如中國、日本、韓國和新加坡，近視患病率接近50%，遠遠高于澳洲、歐洲、美洲。預計到2050年，近視的全球患病率將高達50%以上。[1] 2016年，一項57904例樣本的流行病學調查顯示，我國華北、華東、華南、西南和西北地區抽取的6個省市的中小學生近視患病率為55.7%，其中6～8歲組、10～12歲組、13～15歲組和16～18歲組近視患病率分別為35.8%、58.9%、73.4%和81.2%。[2] 流行病學數據顯示，全球近視和高度近視患病率不斷攀升，而社會、生活和環境因素的顯著變化是影響近視患病率不斷攀升、近視低齡化、重度化的重要原因之一。[3] 

近視是一種最常見的屈光不正，是指在不適用調節時，平行光線通過眼的屈光系統屈折后，焦點落在視網膜之前的一種屈光狀態。除引起遠距視物模糊外，近視可能引起黃斑出血、脈絡膜新生血管化等嚴重并發癥，損害視力相關的生活質量，增加視力相關工作難度。[4] 

近視的發病機制目前仍未完全清楚。除外遺傳因素，調節功能不足、周邊視網膜遠視性離焦、形覺剝奪、神經遞質等也可能在近視的發生發展中扮演著重要角色。研究發現，近距離工作是引起近視發生發展的重要環境因素，且長時間近距離用眼是兒童近視發病的高風險因素，其機制可能與調節滯后有關。[5] 常見的近視分類有三種：（1）根據屈光度大小，可分為輕度（≤-3.00D）、中度(-3.25D～-6.00D)以及高度（＞-6.00D）；（2）根據屈光成分是否異常，可分為屈光性近視和軸性近視；（3）根據是否發生病理學改變，可分為病理性近視和單純性近視。兒童和青少年中，最為常見的近視類型是以眼軸過長為特征的軸性單純性近視。

目前，光學矯正是控制兒童和青少年近視進展的主要方式，可分為框架眼鏡和角膜接觸鏡(軟性角膜接觸鏡、硬性透氣性角膜接觸鏡、角膜塑形鏡、多焦點軟性接觸鏡)。成年患者可采用激光手術治療。藥物治療方面，已有研究初步證實M受體阻滯劑具有一定的控制近視進展的效果，且存在較少反彈，但其長期療效和安全性仍待確證，當前僅可作為光學矯正方法控制不佳患者的合并治療。其他藥物如多巴胺受體激動劑、7-甲基黃嘌呤等多處于非臨床研究階段，仍待進一步研究。目前國內已上市的用于兒童近視相關的藥品少且上市時間早，多通過緩解眼疲勞從而起到緩解青少年假性近視的作用，療效不理想，已較少應用于臨床。

綜上，目前尚缺乏療效和安全性明確的可用于控制近視進展的藥物，該疾病領域存在著明確的未被滿足的臨床需求。

（二）目的 

本指導原則旨在為控制近視進展的化學藥物和生物制品的開發提供有關臨床試驗設計、實施和評價的方法學指導。

本指導原則是建議性的，不是新藥上市注冊的強制性要求。隨著醫學科學和醫療實踐的發展，疾病診斷、治療的手段會不斷改進，藥物臨床試驗的設計和評價方法也會隨之更新。因而，本指導原則的觀點為階段性的，如果隨著醫學科學的發展出現了更加科學合理和公認的方法，也可以采用，但需提供支持性和驗證性證據。

（三）適用范圍 

本指導原則主要適用于控制近視進展化學藥物和生物制品的臨床研究，重點討論確證性臨床試驗關鍵要素的設計原則。本指導原則中所述近視主要指單純性近視，且主要為眼球前后徑過長（眼軸長度超出正常范圍），而屈光力（角膜和晶狀體等眼其他屈光成分的屈光性能）基本在正常范圍的軸性近視。

本指導原則遵循ICH E8《臨床研究的一般考慮》、ICH E11（R1）《兒科人群藥物臨床試驗》、ICH E1《用于評估長期治療非危及生命性疾病的藥物臨床安全性的人群暴露程度》，以及由CDE發布的《藥物臨床試驗的生物統計學指導原則》等相關共性指導原則。

二、臨床研發的整體考慮 

（一）遵循以目標為導向的理念 

藥物臨床研發整體策略應以目標為導向，緊密圍繞藥品說明書的目標內容逐步開展臨床試驗。臨床研究整體計劃應能支持對研究藥物用于目標適應癥人群的獲益/風險進行評估。整個臨床研發計劃要設定明確的終極目標及清晰的逐步遞進的研究路徑；每個具體的臨床試驗應以前期研究為基礎，設定明確的試驗目的，并進行科學的試驗設計。

（二）進入臨床試驗的前提 

新藥在進行首次人體試驗前，應完成充分的非臨床藥代動力學、藥理學和毒理學研究，以預測可能的臨床有效性和安全性，并提供支持首次人體試驗劑量選擇的充分證據及預期暴露的安全范圍，以充分保障受試者的安全。針對近視人群的特殊性，在進入兒科人群臨床試驗前，請參考ICH M3(R2) 《藥物進行人體臨床試驗和上市許可申請的非臨床安全性研究》中“12.兒科臨床試驗”相關章節的建議和要求，結合適應癥、目標人群年齡階段、成年動物或人體暴露的安全數據、給藥周期、靶器官潛在發育毒性等開展必要的幼齡動物的毒性研究。

對于眼局部給藥的藥物，需評估藥物局部暴露和系統暴露。對于存在系統暴露或者通過系統途徑給藥的藥物，以及主要分布在眼局部且局部起效的藥物的非臨床研究要求，請參考由CDE發布的《年齡相關性黃斑變性治療藥物臨床研究技術指導原則》中的相關內容。

（三）臨床研發整體計劃

兒童及青少年期是近視進展的主要時期，控制近視進展的適應癥人群主要為兒科人群，因此，對于控制近視進展藥物的研發，應在研發早期即制定完善的兒科人群臨床研發整體計劃。

近視進展伴隨著屈光系統和全身其他各系統的生長發育，研究表明0～12歲是眼軸快速增長的階段，兒童在由正視眼轉化為輕度近視眼的過程中，以眼軸增長為主。因此，藥物研發時，應結合近視進展特點、藥物作用機制和研發目的，選擇適宜年齡階段的兒科人群。

通常，控制近視進展新藥的首次人體臨床試驗、早期探索性臨床試驗，應首先在成年受試者中開展，以獲得初步的成人用藥的安全性和必要的有效性數據。在開展兒科患者臨床試驗時，應對與目標適應癥人群相匹配的幼齡動物的毒理學研究數據、以及前期成年人安全性和耐受性等數據，在對相關數據進行充分評估，如評估認為該藥用于兒科人群臨床試驗的獲益大于風險時方可在兒科人群中開展臨床試驗。兒童患者臨床試驗應逐步遞進開展,包括藥代動力學（PK）研究、藥效動力學（PD）或PK/PD研究、探索性和確證性臨床試驗。

在進行兒科近視患者的療效和安全性探索和確證臨床試驗時，應遵循由年長兒科人群至年幼兒科人群逐步遞進研發的思路，通常應先在12歲及以上兒科人群的安全性和療效證據建立的基礎上逐步推進至低齡兒科人群，如6～12歲兒科人群等。

三、臨床試驗設計的考慮 

（一）總體設計考慮

臨床試驗設計應根據臨床試驗的不同階段、研究目的、疾病特點、實施的可行性等，采用相應的設計方案。

通常,探索性試驗可采用較確證性臨床試驗更為高效和靈活的設計。確證性臨床試驗應考慮隨機、盲法、對照設計，根據試驗目的建立合理的估計目標（Estimand），設立明確的假設檢驗和足夠的把握度，并能獲得有效性評價的結論。統計學比較可以是優效性、非劣效性或等效性。根據藥物研發的目的和當前的標準治療，需合理選擇對照治療。試驗的統計學設計及考慮應參考ICH和國內相關統計學技術指導原則。

對于控制近視進展藥物的確證性臨床試驗，建議采用隨機、盲法、安慰劑對照的優效性設計，也可采用有確切療效和安全性數據的治療方法作為陽性對照。

申請人應依據研究設計、對照的選擇合理計算樣本量。因兒童和青少年的近視伴隨生長發育而進展，具有慢性和長期的特點，故需結合ICH E1的要求綜合考慮樣本量。

（二）受試者選擇

影響近視進展的因素眾多，故選擇具有代表性的受試者入組至關重要。選擇適宜的受試者，將為臨床使用提供可靠的數據支持。申請人應依據藥物特點和研究目的，選擇適宜的適應癥人群，在試驗方案中確定與擬定適應癥相匹配的入選標準。在制定臨床試驗方案確定入選標準時，除年齡、疾病狀態和嚴重程度外，申請人還應充分考慮受試者所處的生活環境、遺傳等近視影響因素。

受試者入選標準應考慮以下方面：

適應癥：

應根據藥物特點和研究目的，選擇適宜的適應癥人群。對于控制兒童和青少年近視進展藥物的臨床試驗，通常建議入選雙眼低度和中度單純性近視的患者。低度和中度單純性近視，是最常見的兒童及青少年近視的類型，此類患者人群是控制近視進展的最主要的目標人群。因其仍屬于近視發展的較早期階段，不僅可符合試驗倫理學要求，還可為對近視進展控制情況的評估提供良好的基線數據。

年齡范圍：

應依據產品特點和臨床研究目的，設計合理的年齡范圍，并提供充分依據進行說明。眼屈光系統的生長發育與全身生長發育相協調，從嬰幼兒到學齡期，人眼屈光狀態處于動態變化中。在正視化過程中，眼軸長度和屈光成分的協調平衡至關重要。重要的影響眼球屈光狀態的屈光成分有角膜曲率和前方深度等。新生兒眼軸長平均約為17.0mm，眼球前后徑3歲前增長較快。隨后，眼軸不斷增長，到12歲時可接近成人水平，約24mm。[6] 眼球發育的過程中，眼軸長度的增長伴隨著角膜曲率的協同變化和前房深度的加深，三者共同參與屈光狀態的變化。[7] 因此，基于對兒童屈光系統發育的階段性特點、用藥的必要性、安全性以及眼科檢查的配合度等因素的綜合考慮，建議選擇6歲以上兒童。

近視程度：

推薦為屈光度 -1.00D 到-4.00D的低度和中度近視（托吡卡胺散瞳后電腦自動驗光），申辦方亦可依據產品特點和臨床研究目的作出適當調整。建議采用等效球鏡度數(Spherical Equivalent Refraction, SE)評價屈光度，等效球鏡度數=球鏡度數＋散光度數*1/2,它結合了球鏡度數與柱鏡度數，可為入組輕度散光的患兒的視力評估提供便利。

散光度數：

不影響視力的前提下，散光度數應小于或等于1.50D。

屈光參差：

建議剔除此類患者，或雙眼等效球鏡度數相差小于或等于1.50D。

研究眼與非研究眼的確定：

由于研究排除了屈光參差的兒童近視患者，出于倫理學和雙眼視覺的考慮，受試者的雙眼均需要滿足患低度和中度單純性近視的臨床診斷，在臨床試驗期間及停藥后觀察期，對受試者雙眼的給藥和停藥應保持一致。但是在入選和統計分析時，應在臨床試驗方案中事先規定某側眼單眼入組，以便減少統計中的偏倚。

主要排除標準：

未在特定時間內使用過阿托品或其他睫狀肌麻痹藥物，未使用過多焦隱形眼鏡、未使用過其他可控制近視進展的藥物等。

（三）對照的選擇

應根據研究目的和總體試驗設計的考慮選擇合理的對照。對于已有同類作用機制藥物上市作為一線標準治療的情況，出于倫理學考慮，通常應進行以已上市并具有充分安全性、有效性數據的標準治療藥物或治療方法為陽性對照的臨床試驗。如無標準治療，可以選擇安慰劑對照。在選擇對照藥時，應盡量保證試驗盲法的實施。

結合當前控制近視進展的治療手段有限且長期安全性和療效仍待確證的現狀，建議首選安慰劑對照?？紤]到近視患兒的控制進展治療需求，可將研究藥物作為在框架眼鏡等光學矯正基礎上的加載或聯合治療。為獲得可靠的療效及安全性數據，應在試驗方案中明確規定對照組、加載或聯合治療方案，并在統計分析計劃中予以體現。

（四）療效評價

1.探索性臨床試驗療效終點

探索性試驗階段可以對多種療效指標進行研究，如屈光度較基線的變化值、眼軸長度較基線的變化值、角膜曲率較基線的變化值。然而，由于近視進展是長期和慢性的，短期療效指標的參考意義有限。

2.確證性臨床試驗療效終點

應結合近視進展導致的功能學和形態學改變，對控制近視進展藥物的療效進行評價，建議重點關注屈光度（等效球鏡度數）和眼軸長度的變化情況。同時，事先在方案中明確具有臨床意義的有效性的標準，必要時可與監管機構溝通。

主要療效終點：

推薦屈光度較基線的變化值（以D為單位，等效球鏡度數）作為主要療效終點，或者屈光度較基線的變化值以及眼軸長度較基線的變化值（以毫米mm為單位）二者聯合作為主要療效終點。眼科檢查時睫狀體麻痹劑的使用應標準化。

次要療效終點：

為更全面的評估藥物的療效，應在臨床試驗中全面評估受試者研究眼的功能性和形態學變化。推薦的次要療效終點包括：

功能性指標：

較對照組，減少了50%等效球鏡度數進展的患者比例；

較對照組，減少了30%等效球鏡度數進展的患者比例；

研究周期內，等效球鏡度數較基線時進展超過-0.75D的受試者比例；

研究周期內，等效球鏡度數改變小于或等于-0.25D、-0.50D、-0.75D、-1.00D、大于-1.00D的受試者比例；等。

形態學指標：

角膜曲率、玻璃體腔深度、脈絡膜厚度較基線的變化情況等，均可作為評估近視進展的次要療效指標。

患者報告結局：

患者報告結局（patient-reported outcomes，PRO），是指來自患者、未經醫生或其他人員解釋或干涉的有關其健康狀況和治療效果的報告，區別于醫生報告結局和研究者報告結局等，PRO也可包括患者對治療的滿意度和依從性等。

控制近視進展藥物的目標人群為兒童和青少年，因此建議在試驗設計中增加“患者報告結局”部分作為臨床有效性、安全性結果以及依從性的評價內容，如來自入組患兒和家長的癥狀描述、視力變化、校內表現、體育活動參與度等。此類自填量表或問卷應根據兒童的發育情況和語言能力來設定。

（五）近視進展影響因素相關評估

視力的改善受多種因素影響。除藥物潛在療效外，其他因素如遺傳、陽光下戶外活動的時間、近距離用眼、電子屏幕使用時間等均是影響近視進展的重要因素，因此在臨床試驗設計時應盡可能對潛在的影響因素予以充分考慮。

在試驗方案中應對影響因素予以明確定義和分層，在篩選受試者時可通過多種方法如填寫量表、醫生評估等控制多種影響因素。為了明確近視的改善來源于藥物療效而非影響因素的變化，在臨床研究的統計分析計劃和臨床試驗過程控制中，也應對影響因素相關內容進行明確規定，如制定亞組分析計劃、規定退出試驗標準等。

（六）研究周期和訪視頻率

因近視進展貫穿整個兒童及青少年時期，甚至是成年期，因此在臨床研究中設定科學的符合臨床實踐的研究周期和訪視頻率尤為重要。

1. 研究周期 

考慮到近視進展的定義和疾病的流行病學特點，建議的試驗周期應包括給藥周期和停藥后觀察期，其中給藥周期不少于2年，停藥后的觀察期不應少于0.5年。申請人可根據產品特點、臨床試驗目的及安全性評價的需要，制定更長的研究周期，如3～5年。

研究周期的不同可能會產生不同的療效結論，如短期內可顯著改善終點指標，或具有長期療效等。為得到不同的結論，通常需要進行多項獨立的試驗。如果一項試驗是為了得出多個結論，則需要預先制定科學合理的設計方案。

2. 訪視頻率 

應根據不同的目標人群、不同藥物特點、給藥方案、有效性評價指標和安全性評價指標設計的需要綜合確定試驗訪視頻率。對于處于近視進展階段的兒童和青少年，應考慮較為頻繁的訪視次數，以充分評估研發藥物用于近視進展的安全性和療效、病情的波動情況、以及環境等外界因素對視力的影響等。在臨床試驗初期，建議設定相對頻繁的訪視間隔以充分評估藥物的安全性和近視進展相關環境等因素的影響。當臨床試驗進入長期安全性隨訪期或停藥后觀察期，可結合藥物安全性特點及近視進展的特點，選擇合理的訪視周期，如每1～3個月進行一次訪視。

（七）停藥及再治療標準的制定 

因近期進展伴隨著兒童及青少年的發育同步進行，通常需長期用藥，對于停藥后藥效的維持亦是對療效的重要考察目的。如擬評估間斷給藥的療效和安全性，則應在試驗設計中明確停藥標準和再治療標準。再治療標準制定時，應考慮近視進展的持續存在，或無應答狀態。

（八）安全性指標

近視為慢性進展性疾病,通常需長期給藥治療,故在對近視藥物安全性觀察時，受試人群的暴露程度應遵循ICH E1的要求。安全性指標的設計應基于對研究藥物作用機制特點、給藥途徑、局部和系統吸收情況、非臨床安全性信息、同類藥物已知安全性信息和潛在風險等綜合評估后確定。

對于近視兒科人群安全性的特殊考慮：在進行臨床試驗設計時，應基于非臨床幼齡動物的安全性數據制定具有針對性的安全性指標和風險控制策略。如研究藥物存在系統吸收或某些特殊情況，應特別關注藥物對兒童的長期效應，包括對發育、生長和/或器官/系統功能成熟的影響。因此，應該就適當的生長/發育和器官功能的基線評估和定期隨訪觀察制定計劃，必要時與監管部門進行討論。

安全性指標中，應重點關注長期用藥產生的局部不良反應，如細菌性角膜炎等，以及因系統暴露產生的全身不良反應，應同時涵蓋常規的安全性監測項目，以及與藥物機制相關、與兒科人群相關的特異性的安全性指標。例如，對于M受體阻滯劑類藥物，除觀察常規安全性指標外，還應著重觀察如瞳孔擴大、畏光、近距離閱讀困難、調節功能異常（調節幅度、調節靈敏度、調節滯后量）等不良事件的發生情況。

安全性指標包括：死亡、嚴重不良事件和不良事件、臨床實驗室檢查（血液學、血生化、尿液）、眼內壓（Intra Ocular Pressure, IOP）監測、生命體征、心電圖（Electrocardiogram, ECG）、近視相關的眼科檢查（眼內壓測定、間接檢眼鏡、裂隙燈活組織顯微鏡檢查等）等。

應記錄不良事件發生的嚴重程度、發生頻率、轉歸，通過評估與藥物劑量和治療持續時間相關的變化等來評估與藥物的相關性。由于眼科疾病的特殊性，在收集眼部不良事件和嚴重不良事件時應同時包括研究眼（即根據入選/排除標準選擇的接受研究治療的眼）和對側眼。

在計劃長期給藥的臨床試驗中，應基于安全保障的需要，考慮是否有必要建立獨立的數據監查委員會（Independent Data Monitoring Committee, IDMC），以審查研究期間報告的安全性事件，并提供建議。

四、參考文獻

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3. Vitale SIpomitUSb-a-J, 2009, 127(12):1632. Increased prevalence of myopia in the United States between 1971-1972 and 1999-2004. Archives of Ophthalmology. 2009;127(12):1632.

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